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　　公元1895年，日清战争，清朝战败，一纸绝情的「马关条约」把台湾送进被殖民大半世纪的日治时代，民间纷纷反弹，义勇军此起彼落反抗。一艘载着首任台湾总督的「横滨丸」号，在澳底登陆准备接收台湾，却因此掀起一场腥风血雨，更为台湾第一个女医生丘雅信(叶欢饰演)的一生，揭开序页…
　　雅信的祖父林雅堂，因资助农民抗日被捕，命在旦夕，在众人建议下，雅信父亲林之干不辞劳苦，从新竹徒步赶至淡水，向备受日本总督敬重的马偕牧师求救。他的孝心不但救回父亲性命，更与基隆仕绅许尚仁一家结缘，促成了他与许家小姐秀英的婚事，婚后陆续生下了雅信和妹妹雅足。
　　无奈好景不常，没几年之干因肺结核过世，生活所逼，秀英改嫁给五股地主丘元家。继父对聪明伶俐的雅信疼爱有加，把她当成掌上明珠极力栽培，不但送她进私塾学汉文，更让她进了台湾第一所女子学校「淡水女学堂」就读，启蒙了雅信的求知欲和世界观。
　　只是没等雅信毕业，继父再度辞世，两个父亲都死于肺结核，让雅信立下学医的志愿，并突破重男轻女的旧思想，单枪匹马勇闯日本，不但考上连日本人都不易录取的东京女子医大，更在男人当道的医学界，创下「万绿丛中一点红」的传奇纪录。
　　雅信赴日求学期间，认识了台湾留日学生林仲秋(施易男饰演)、彭英(霍正奇饰演)、关马西(叶天伦饰演)等人，并与仲秋展开一场因为同姓，而无法开花结果的恋情。之后雅信学成归国，因文化协会创办人詹渭水做媒，开始与彭英交往，并进而缔结良缘，生下女儿彭亭和儿子彭立。
　　只是雅信事业心重，全副精神都放在自创的「清信医院」及附设「产婆学校」。妻子气焰胜过自己，重挫彭英的自尊心，如师如友的詹渭水又在此时过世，让他们共创的「台湾民众党」群龙无首。再加上日本特务不断盯梢，让彭英愈发郁郁不得志，终于辞别妻女，前往中国避难，此后音讯全无。
　　两年后，雅信辗转得知彭英人在北京、感染疟疾的消息，雅信赶至中国千里寻夫，却发现彭英早已移情别恋，心痛之余，两人黯然离婚。由中国伤心返台，雅信继而接获初恋情人仲秋病逝的消息，一连串打击让雅信心情百转，下了到加拿大继续深造的决定，并把一对儿女托付给情如姐妹的日籍帮佣雪子(佐藤麻衣饰演)。
　　谁知一场单纯的留学梦，却让雅信成为回不了家的母亲。1941年珍珠港事变，美对日宣战，雅信被迫留在温哥华唐人街开业看诊，却被当地医生密告她没有执业执照，开始一段身心俱疲的官司大战。她以一个娇小的东方女子形象，勇敢为自己争取权益的新闻，不但震惊加拿大媒体，更因此邂逅了吉卜生牧师。
　　雅信旅居加拿大时期，无时不想回台湾，但她的回乡路却一再受阻。1945年，二次大战结束，雅信被日本外交部当成台湾人，又被中国领事馆认定是日本人，皆不发护照给她，只想落叶归根的雅信受尽折磨，却仍不屈不挠，总算在1946年，排除万难回到台湾。
　　谁知时代动荡继续摆布雅信的命运，1947年二二八事变，许多医生同业受害，雅信身历险境，吉卜生牧师专程赶来台湾探视，好友关马西为了保护雅信，劝她下嫁吉卜生，雅信从此成为英国籍眷属。哪知1950年，英国承认「中华人民共和国」，与「中华民国」断交，外交部以「外侨非法居留条例」把雅信驱逐出境。
　　雅信的大半生，一直想要落叶归根，但却像鲑鱼一样，不断在阻力重重的逆流归乡路上，撞得遍体鳞伤…台湾，明明是雅信一生最思念的故乡，但最终雅信却只能被迫离开，在异乡度过寂寞晚年，再也不曾踏上台湾的土地…..